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李法美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）的特征是p53胚系突变，并且极易罹患癌症，包括胶质母细胞瘤（GBM）——这是成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤。尽管目前有治疗方法，但 5 年生存率仅为 5%–10%。本文报告了一例LFS相关GBM患者对检查点抑制免疫疗法产生持久长期缓解的病例。一名 18 岁女性患者在晕厥发作和左腿无力后就诊，并被确诊患有右额叶肿瘤。患者接受了肿瘤全切除术（IV级巨细胞GBM IDH野生型、MGMT未甲基化、与p53胚系突变相关）、放疗和化疗。在后期影像检查中，增强CT扫描显示增强，研究人员担心肿瘤复发，患者接受了立体定向放射外科手术，随后接受了洛莫司汀和甲基苄肼治疗。在第二次切除后，这些药物被替换为贝伐珠单抗，未发现胶质瘤复发。随后，考虑到肿瘤进展，添加了纳武利尤单抗，患者在 5 个月内出现改善。患者继续接受纳武利尤单抗单药治疗，无进展生存期已超过 7 年。目前，尽管GBM患者的治疗取得了一些进展，但GBM患者的中位生存期仅为 15 个月。本文病例凸显了使用PD-L1检查点抑制的免疫疗法在改善LFS相关GBM患者预后方面的潜力。

背 景

李法美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一种已证实的癌症易感性疾病，与p53肿瘤抑制基因的常染色体显性突变有关。LFS会增加儿童和成人患恶性肿瘤的风险，其中最常见的包括乳腺癌、肉瘤和脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤（GBM）。GBM是成人中最恶性的脑肿瘤，尽管有多种治疗干预措施，但预后不良。中位生存期为 15-16 个月，5 年生存率仅为 5%-10%，有无p53突变之间没有显著差异。因此，长期生存很少见，不到 1% 的患者可以存活 10 年。本文介绍了一位患有LFS相关巨细胞GBM的患者，从诊断到现在，已经存活了 10 年，并且对免疫疗法具有持久的长期缓解。本文案例强调了LFS患者对检查点抑制免疫疗法的反应，迄今为止这种反应基本上没有记录。

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病 例

患者女，18 岁，有偏头痛病史，在出现晕厥后就诊，并发现左下肢无力。脑磁共振成像（MRI）显示右额顶区运动皮质附近有一增强病灶，大小为 19×27×26 mm。患者接受了肿块全切除术，病理学检查结果显示WHO IV级巨细胞胶质母细胞瘤（IDH野生型、MGMT未甲基化；图1）。胚系检测显示与p53胚系突变有关，提示为LFS。患者的家族史包括外祖父患有前列腺癌，外祖母患有肾癌，外祖母的女儿患有乳腺癌。她的祖母患有病因不明的癌症，她的祖父被诊断出患有前列腺癌（图2）。此外，许多外祖母家族成员都有癫痫病史。因此，该患者被确诊为LFS。

▲图1 术前MRI检查

▲图2 患者确诊癌症的家族成员，支持LFS的诊断

患者随后接受放疗和替莫唑胺治疗。患者接受了 6 周的放疗，同时服用替莫唑胺 140 mg/天，随后接受 12 个周期的替莫唑胺辅助治疗。17 个月后，患者头痛加剧，常规脑MRI显示强化区域增加（图3）。患者开始服用洛莫司汀和丙卡巴肼，最终对新的复发区域进行立体定向放射外科手术。强化治疗区域继续进展，患者选择第二次切除，病理证实为放射性坏死，没有胶质瘤复发（图4）。停用洛莫司汀和丙卡巴肼，4 个月后患者开始每两周服用一次贝伐珠单抗 10 mg/kg。2 个月后，发现患者右顶叶区有一个肿块，与肿瘤进展一致，同时开始使用纳武利尤单抗。MRI显示，与之前的影像学检查相比，联合治疗 5 个月后病情有所改善。3 年后，患者因使用贝伐珠单抗而出现蛋白尿，因此停药。患者继续接受纳武利尤单抗单药治疗，每月剂量为 480 mg，未出现癫痫发作或偏头痛加重。患者常规接受MRI灌注检测，影像学检查证实肿瘤未进展。患者的身体和社交功能均保持良好，左下肢无力的神经功能稳定。自开始使用纳武利尤单抗以来，患者迄今已无进展生存超过 7 年（图5）。

▲图3 术后6个月MRI结果

▲图4 立体定向放射外科手术8个月后的MRI结果

▲图5 接受近6年纳武利尤单抗后的MRI结果

讨 论

LFS的诊断标准包括：个体的一级亲属在 45 岁之前也被诊断出患有癌症，并且其一级或二级亲属在 45 岁之前患有癌症或在任何年龄患有肉瘤，且确诊存在TP53胚系突变。尽管LFS被认为是一种罕见的遗传性肿瘤易感疾病，但TP53胚系突变的发生率约为 1/5000 到 1/20,000。此外，个体的TP53状态可高度预测其一生罹患癌症的可能性，并且与癌症发病年龄较早有关。大约一半的TP53突变携带者会在 30 岁之前患上至少一种与LFS相关的癌症。此外，Gonzalez等人进行的一项研究也证实了这一点。报道称，TP53突变患者的癌症发病年龄中位数比未发生突变但最终患上癌症的患者年轻 35 岁。中枢神经系统癌症占LFS相关癌症的 9%-14%，其中最常见的是星形细胞瘤和胶质母细胞瘤（GBM）。尽管胶质母细胞瘤预后不良，但长期生存和生活质量仍然是治疗的主要目标。

尽管治疗取得了进展，但人们对LFS相关GBM的治疗仍然缺乏了解，文献中关于长期生存的报道也很少。研究人员对LFS背景下出现的GBM进行了全面的文献综述。2019 年的一例病例报告了一名 14 岁男性患有LFS相关巨细胞GBM，在本文发表时，该患者在确诊后 33 个月内通过放疗、依维莫司维持免疫治疗和电磁场治疗获得完全缓解。除此以外，没有记录在案的LFS相关GBM长期无进展生存病例，因此 10 年生存里程碑事件尤为值得注意。

目前，无论TP53状态如何，GBM治疗的主要方法是最大限度切除肿瘤，然后进行放疗和替莫唑胺化疗以及替莫唑胺辅助化疗。然而，即使采用理想的治疗方法，疾病的复发也是不可避免的。贝伐珠单抗作为附加化疗已在临床实践中使用，并被发现可延长无进展生存期；然而，它并未被证明能改善原发性GBM患者的总体生存期。此外，特定的肿瘤病理与总体生存期和无进展生存期有关。在本文病例中，患者的病理表明MGMT未发生甲基化。众所周知，MGMT未发生甲基化会降低替莫唑胺等化疗药物的疗效，并且在许多研究中与生存率降低有关。本文患者的疾病复发说明了这一点，这进一步表明需要进一步探索复发患者替代疗法。

在本文案例中，患者于 2016 年 10 月开始接受免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗单药治疗。患者仍接受每月一次的静脉注射，迄今为止无进展生存期已近 8 年，癫痫发作完全缓解，头痛频率和严重程度显著降低。文献综述发现了另一个案例，表明纳武利尤单抗疗法对 48 岁男性的LFS相关癌症具有良好的效果。该患者被发现患有LFS相关胃腺癌以及胰腺神经内分泌肿瘤。患者接受了 8 个周期的化疗免疫疗法，截至本文发表时已接受纳武利尤单抗单药治疗 12 个月，病情稳定。

鉴于p53突变患者中细胞周期调控的变化，检查点抑制免疫疗法对LFS相关GBM尤其有意义。在未突变细胞中，p53充当转录调节剂，以促进细胞周期因DNA损伤而停滞，从而使细胞修复或凋亡。然而，变异p53存在于约 50% 的癌症中，并可能产生多种影响，包括内在检查点活性降低。许多研究表明，p53突变与几种免疫检查点的表达增加有关，包括PD-1及其受体PD-L1。因此，针对PD-L1的靶向治疗（例如纳武利尤单抗）可能对携带这些p53突变的患者具有更高的疗效。虽然这种治疗方法在非小细胞肺癌中已显示出巨大的成功，但尚未发表LFS相关GBM的研究，因此促使研究人员撰写了报告。

总之，本文介绍了一名LFS相关GBM患者的 10 年长期无进展生存期，该患者在诊断时年仅 18 岁，已接受纳武利尤单抗单药治疗近 8 年。本文病例强调了LFS患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应，这尚未得到大量记录，需要在类似的患者群体中复刻。虽然LFS患者的终生罹患癌症风险明显增加，但对于GBM，治疗此类肿瘤的最佳方法仍然知之甚少。如上所述，肿瘤本身的甲基化状态可以促进对替莫唑胺的耐药性，而替莫唑胺是当前标准治疗的一部分。因此，鉴于p53变异，LFS患者有可能从检查点抑制剂等替代疗法中获益。

参考文献：

Mitchell, M., Restrepo-Orozco, A., Verhey, L. H., & Vitaz, T. (2024). Long-term survival in a patient with Li-Fraumeni syndrome–associated giant cell glioblastoma treated with nivolumab: illustrative case. Journal of Neurosurgery: Case Lessons北京期货配资公司, 8(22), CASE24539. https://doi.org/10.3171/CASE24539

发布于：江苏省

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